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仿制药一致性评价改革历史-见闻记录
什么原因导致仿制药一致性评价这项工作从立意到启动，历经五年，大大小小多个文件、公告、指导原则下来，仍少有实质性的动作呈现？什么原因导致五年时间仍然不足以让...
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仿制药一致性评价改革历史-见闻记录
偶然点开历史收藏的文章，温故而知新，看到一篇至今印象颇深的文章，是一位前辈于2016年的佳作，当时此文获得了大量点赞与广泛传播，讲述了它曾对当时的仿制药一致性评价工作提出了诸多深刻的见解和思考，尽管随着时间的推移，其中一些观点可能已被新的实践和认知所推翻，但它的价值并未因此而消减，相反，这篇文章很好的见证了一致性评价改革历史。
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2012年中旬，国家食品药品监督管理局（CFDA）明确战略方向，食品药品检定研究院随即成立仿制药质量一致性评价办公室（以下简称“办公室”）。此后，CFDA及国务院陆续出台政策，推动仿制药质量一致性评价工作走向台前。
这场旨在追根溯源、直面历史遗留问题的一致性评价工作，本应成为我国药品质量提升的产业变革。然而，随着监管部门和制药行业对一致性评价工作的不断深入，这项目标明确、路径清晰的评价工作，却遭遇了诸多在所谓“中国医药行业现状”下特有的难题。
一致性评价工作似乎陷入了泥潭，虽有力量却难以施展，整个行业仿佛处于一场风暴来临前的宁静之中，表面平静，实则暗流涌动，躁动不安。
一致性评价工作：举步维艰
2013年，仿制药一致性评价工作正式拉开帷幕，然而从2013年至2015年上半年的进展来看，业界与官方的态度呈现出鲜明的对比。
一方面，业界对一致性评价工作充满期待，急切盼望官方能够公布相关的指导原则和具体品种的溶出曲线，希望能够尽快参与到一致性评价工作中。甚至有企业雄心勃勃地计划将自己的仿制药打造为参比制剂。
另一方面，官方的信息发布却显得极为有限。在一致性评价办公室的网页上，仅能看到一些政策和公告，而实质性的工作指导原则和进展信息却无迹可寻。
2013年12月31日，官方发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法。然而，此后仿制药质量一致性评价工作却戛然而止，陷入停滞。
业内纷纷猜测：“难道这件事要黄了？”
直到2015年8月18日，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）发布，这一文件对未来几年的行业走向产生了深远影响，仿制药一致性评价工作再次被推到行业关注的焦点，与化学药品注册分类改革齐头并进。
此后，国务院、CFDA以及负责药品审评的CDE以极高的效率，陆续发布了一系列文件、公告和指导原则，仿佛一场“政策风暴”即将来临。
然而，与政策的密集出台形成鲜明对比的是，业内虽然清楚地认识到一致性评价工作的严峻性和紧迫性，但到目前为止，真正大规模动手实施的企业却寥寥无几，甚至少有企业进行参比制剂的备案，更不用说开展进口参比制剂的前期药学一致性研究工作了。
是什么原因导致仿制药一致性评价工作从立意到启动，历经五年，经过大大小小多个文件、公告、指导原则的推动，仍缺乏实质性进展？是什么原因导致五年时间仍不足以让这项工作的设计者们理顺关系，着手投入到实际的一致性评价工作中？又是什么因素制约着这项工作按照计划逐步展开？
归根结底，恐怕绕不开监管机构、参比制剂、评价标准这三座“大山”。
一致性评价办公室：进退两难
我们无从得知2012年在中检所成立的仿制药质量一致性评价办公室，究竟是何种原因导致一致性评价工作从最初的轰轰烈烈逐渐走向停滞。但可以肯定的是，随着药品审评审批制度改革的推进以及一致性评价工作的深入，从技术层面到行政管理层面，办公室逐渐感受到了力不从心与孤立无援的困境。
一致性评价工作对于CFDA、CDE乃至中检所而言，都是前所未有的挑战。究竟该如何调配资源、确定评价指标来开展一致性评价？是召开专家会议，还是联席会议？是否邀请企业参与其中？这些问题都亟待解决。
作为药品检验机构，办公室本身缺乏专业的化学药物药学审评人员，甚至临床审评人员，而这些工作原本属于CDE的职责范畴，如今却落在了中检所和办公室身上，无疑是一个巨大的难题。
与此同时，参比制剂的选择、溶出曲线的测定、评价指标的确定，以及各省级药检所资源的分配与利用等问题纷至沓来，利益交织愈发复杂。办公室发现，这项工作远非最初想象的那般简单，越是接近实质性阶段，难度越大。
更令人头疼的是，作为一致性评价的主要责任机构，办公室却缺乏平衡利益、调配资源、制定细则的权力。更不用说变更工艺的补充申请、生物等效性试验的开展等一系列原本应由CDE审评、CFDA审批的事项，如今都集中到了办公室，这些棘手又现实的问题让办公室左右为难。
本应由卫计委、国务院、CFDA、CDE、药品价格部门、医疗服务部门、海关总署乃至地方政府协同推进的工作，如今却全部压在了办公室身上，其负责人想必也深感“上山容易下山难”的无奈。
寄希望于办公室这头“小牛”来拉动一致性评价这辆“大车”，显然是力不从心。一致性评价是一项宏大的政策，将对我国制药行业未来数年乃至数十年的发展产生深远影响，负责机构必须具备强大的承受能力和抗压能力。设计者和实施部门若仅凭技术理念来规划如此复杂的生态体系，其结果可想而知。
中检所下属的办公室显然还不具备顶层设计的能力与权威。若要以中检院办公室牵头，就必须赋予其足够的资源和权力，配备具有足够权威的负责人，并且重视各部门之间的协调与配合。甚至需要CFDA、CDE以及各省级药监部门成立专门的一致性评价工作办公室，单独配置和使用资源。其他部门应听从办公室的指挥和调度，办公室则应拥有独立调配各部门一致性评价办公室资源的权力。
从这一点来看，作为技术部门的中检院，即便有心，也无力承担如此庞大的任务。
国务院负责药品监管的第一、第二把手，CFDA局长、副局长作为领导人，CFDA的药化注册司作为执行机构，成立相应的独立运作的一致性评价办公室，单独调配资源，或许比现有的模式更为合适。
没有高瞻远瞩的顶层设计，没有集中统一的部署，没有勇于担当的精神，倾注了如此热情且肩负产业升级重任的一致性评价工作，很难达到预期效果，这显然是任何人都不愿看到的局面。
参比制剂的选择：如鲠在喉
参比制剂在一致性评价中是至关重要且极为敏感的一环，没有之一。参比制剂的选择和使用是一致性评价研究的基石，所有一致性结论都建立在与参比制剂的对比之上。没有参比制剂，一致性评价工作就如同无源之水、无本之木。我国尚未像FDA那样拥有清晰明确的参比制剂（RLD）目录，这使得业内在参比制剂的选择上缺乏统一而明确的目标。
其敏感性一方面源于历史原因：国内大量上市的仿制药难以找到明确的参比制剂，导致企业层面的一致性评价工作难以实质性展开；另一方面，参比制剂的选择涉及多方利益。随着政策文件的不断出台，监管部门愈发意识到参比制剂的选择和使用远比想象中复杂，需要顶层设计和精细的利益平衡。
更关键的是，随着一系列参比制剂文件和指导原则的颁布，法规与现实之间的矛盾逐渐凸显。例如，2007年颁布的《药品注册管理办法》规定：“临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品，需经国家食品药品监督管理局批准，并经口岸药品检验所检验合格方可用于临床试验。”若严格执行此规定，对监管部门、药品检验部门和企业来说都是巨大的负担。法规与现实的差距，逐渐成为困扰监管部门和企业确立、使用参比制剂的一大障碍。
2016年3月10日和4月11日，CFDA分别发布了“关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告（征求意见稿）”和“仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（征求意见稿）”两份文件，试图规范参比制剂的确定和使用。然而，业内对这两份征求意见稿的反应却是如鲠在喉，吐不出、咽不下，有心却无力。其中，“一次性进口有关事项的公告”甚至要求进口临床试验对照药品的企业提供该药品的国外已获准上市证明（CPP）、质量标准、出厂检验报告书等文件，这对企业来说几乎是“不可能的任务”，只能仰天长叹。
另一份“参比制剂备案与推荐程序（征求意见稿）”既未公布业内期待的第一批参比制剂目录，也未对办公室公开参比制剂的流程和时限作出明确要求。众多仿制药企业只能各自为政，频繁申请备案，这不仅给企业带来极大负担，也浪费了监管部门的资源。
对待参比制剂问题，不能一蹴而就。时间越拖，问题越多，此时更应结合国情，重结果、轻行政。只要能够合法合理地获得参比制剂，并有完善的对比研究结果，对行政上的要求，如一次性进口所需的批件、证明性文件等，可以适当放宽，并在一致性评价工作的过程中逐步规范。
监管部门应深刻认识到，原研企业极少会主动申请参比制剂来培养竞争者，而一致性评价工作若无原研企业的参与，几乎无法顺利展开。原研企业也应成为一致性评价工作中的“主体”。为了获得参比制剂，监管部门和企业应采取多种策略：
分批制定参比制剂名单：办公室可分批制定参比制剂名单，列入名单的原研厂家，尤其是原研药物已在国内上市的企业，有义务协助一致性评价工作（不做强制要求），并在规定时间内提供相关资料和样品。若企业拒绝提供，应予以公开，并在后续的再注册、招标、医保等政策中，享有与仿制药相同的地位。
原研企业主动自荐：原研企业可自行推荐产品为参比制剂，但需提供相应申报资料和一定数量的产品供一致性评价使用。参与一致性评价的原研企业，可在市场地位、招标、医保甚至税收等方面享受政策优惠，甚至在注册方面给予政策倾斜，如发放优先审评券（PRV）。
仿制药企业也可自荐：国内仿制药企业和进口仿制药企业也可推荐自己的产品作为参比制剂，并提供详实可靠的与原研药物的对比研究资料。若获批准，与原研企业推荐的申请相比，先受理的可作为一致性评价的参比制剂，享受与原研一致的市场地位和政策红利。
CFDA主动购入参比制剂：CFDA及一致性评价办公室可使用行政手段购入明确的参比制剂，并有偿提供给一致性评价企业。
开展一致性评价工作，参比制剂这根刺必须拔除。监管部门和企业要有明知山有虎、偏向虎山行的毅力，而其进一步的规范可在工作过程中逐步完善。站在企业的角度，仍希望监管部门能够及时制定目录、公开目录，并公布备案结果，及时整理成参比制剂目录，以最高效的方式解决这一棘手问题。
（历史文章：仿制药参比制剂目录数据库_一键查询入口）
一致性评价的标准：标准之争
一致性评价工作面临的另一大难题，是关于其“黄金标准”的争议，即溶出曲线和生物等效性试验（BE）究竟谁才是评价的核心标准。这一问题一直是业内、专家以及各方学者讨论的焦点，从不同角度都能听到截然不同的观点。
对比日本和美国对仿制药的要求可以发现，日本的标准较为严格，要求体外溶出和生物等效性试验结果必须同时一致。而FDA则更倾向于以生物等效性试验的一致性为主，并在其网站上单独列出不同药物的生物等效性试验推荐。
支持将溶出曲线作为核心标准的专家认为：
对于口服固体制剂而言，溶出度尤其是溶出曲线是其最为核心的评价指标。多条溶出曲线能够集中体现制剂的多个因素，如原料药性质、辅料特性、处方、工艺等，是药品内在品质的外在表现。体外溶出曲线的一致性能够在很大程度上保证体内生物等效性试验的一致性。
而支持生物等效性试验的观点则认为：
一致性评价的最终目标是确保仿制药与原研药在体内的生物等效性一致，而不是溶出曲线的一致。现有试验也表明，多个BE等效的药物其体外溶出曲线可能存在较大差异。即使是原研药物，也可能出现不同批次间溶出曲线不一致，甚至在统一包装下的样品溶出曲线也不一致的极端现象。特别是对于一些缓控释制剂或其他特殊释放机制的制剂，还需要考虑其他因素。溶出曲线只是药品众多质量评价指标中的一项，仅用溶出曲线来评价仿制药的一致性，未免过于片面。
在CDE正式颁布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中明确指出：
“普通口服固体制剂可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法来评价仿制制剂的质量。虽然溶出曲线的相似性并不意味着两者一定具有生物等效性，但该方法可以降低两者在临床疗效上出现差异的风险。”
在“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国发办〔2016〕8号文）”中也提到：“药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价。”
从这些文件来看，一致性评价的标准之争似乎已经有了明确的方向。然而，争议仍然存在：如此大量的生物等效性试验，我们是否有足够的临床资源来开展？监管部门是否有足够的力量来进行审评和核查？
完全依赖溶出曲线是一种“一刀切”的方式，而全面采用BE试验则显得劳民伤财。CFDA或许可以考虑采用更符合我国国情的方法来进行评价，例如：
1.如果经过生物等效性试验的不同企业的仿制药均具有相似的溶出曲线，后续的仿制药只需证明溶出曲线相似，而不必再进行生物等效性试验。
2.如果能够证明仿制药和原研药具有高度一致的处方和工艺，可以先使用溶出曲线进行评价，后续再进行BE试验。
3.对于承诺进行生物等效性试验以完成仿制药一致性评价的品种，可以适当放宽申请时限。
这些方法或许可以在保证一致性评价科学性和严谨性的同时，提高工作效率，减轻企业和监管部门的负担。
企业如何应对？
仿制药一致性评价在未来3至5年甚至更长时间内，无疑是国内制药行业的头等大事，企业无法回避，必须积极主动地参与其中。
在初期，企业可以从相对简单的品种入手，开展药学一致性研究。可以先采购一定数量未经备案的参比制剂，启动相关工作，分析并评估一致性评价的难点，为后续项目积累经验。随着环境的成熟和法规的稳定，企业可以逐步扩大范围，涵盖难溶性、缓控释制剂等复杂品种的一致性评价，以及生物等效性试验的开展。有能力的企业可以单独成立仿制药一致性评价工作小组，按照新的技术要求，建立标准化的流程和标准，系统性地推进企业的一致性评价工作。
同时，企业可以联合起来，成立一致性评价联盟，以开放的心态分享研究成果和发现的问题。通过联盟的形式，积极向监管部门反馈工作中的难点和挑战。此外，企业还需要与各级药监机构保持密切沟通，不怕麻烦，不怕被拒，定期、定点、定人地反馈问题。
CFDA、CDE和一致性评价办公室也应公开其邮箱、地址和电话，确保信息的畅通，与企业站在同一理解层面上，共同推进仿制药一致性评价工作，而不是停留在空中楼阁，只有理论而无实践。
对企业而言，不能只做纸上谈兵的赵括，而应成为知行合一的王阳明，先动手实践，积累经验。对监管部门而言，需要上下达意，及时公开信息，积极调整政策和法规，避免因循守旧，脱离实际。
无论是企业还是监管部门，这场仿制药再评价的大戏，都需要从开头看到结局，确保每一个环节都能落到实处。
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